Schizofrenie: známe viníky?

Schizofrenie je závažné onemocnění, které postihuje přibližně jednoho člověka ze sta. Její příčiny stále ještě úplně neznáme. Rizikové faktory ani patogeneze (cesta od příčin k projevům onemocnění) však už zdaleka takovou neznámou nejsou. V tomto článku se omezím na rizikové faktory a na hypotézy o možných příčinách onemocnění. Z epidemiologických studií a ze studií rodin vyplývá, že se při vzniku schizofrenie uplatňují jak genetické faktory, tak vlivy zevního prostředí.

Za důležitý rizikový faktor vzniku schizofrenie je považována dědičnost, sama o sobě však všechny případy nemoci nevysvětlí. Riziko onemocnění je u příbuzných pacientů se schizofrenií přibližně desetkrát vyšší než riziko v populaci obecně. Onemocní-li jedno z jednovaječných dvojčat, je druhé ohroženo přibližně v 50 % případů. Kdyby byla za vznik onemocnění odpovědná pouze dědičnost, očekávali bychom ohrožení stoprocentní.

Schizofrenie však postihuje i jedince, v jejichž blízkém ani vzdáleném příbuzenstvu nikdo jiný tuto nemoc neměl a nemá. Důkaz o tom, že v obecné populaci mají významný vliv jak rodinné, pravděpodobně genetické faktory, tak faktory prostředí, poskytlo 1,75 milionu potomků všech Dánek, kteří se jim narodili v letech 1935 až 1987. Schizofrenií onemocnělo 2669 z nich. Genetické riziko představovalo 9,3 %, když schizofrenii měla matka, 7,2 %, když touto nemocí trpěl otec, 46,9 %, když ji měli oba rodiče, a 7 %, jestliže ji měl alespoň jeden sourozenec. Dále se zjistilo, že riziko schizofrenie bylo vyšší u lidí žijících v hustě obydlených místech. Krom toho se pacienti rodili statisticky významně častěji v zimě (viz O. Vinař, Slunce a schizofrenie, Vesmír 79, 431, 2000/8), což obzvláště platilo u těch, u nichž se schizofrenie v rodině nikdy nevyskytla.

Jestliže za všechny případy schizofrenie neodpovídá samotná genetika, tak co za tuto nemoc může? Kromě zmíněné populační hustoty a zimního porodu se stále častěji zmiňují další vlivy působící na vyvíjející se plod a v raném dětství.

• Virová infekce. Viry zasáhnou vyvíjející se lidský mozek v jeho nejtvárnějším období, a tím u některých jedinců odstartují rozvoj schizofrenie v dospělosti. Finové zjistili, že novorozenci, kteří prodělali virovou infekci centrálního nervového systému, byli vznikem schizofrenie ohroženi v porovnání se zdravými novorozenci 5krát více. Tuto infekci nejčastěji vyvolávaly viry Coxsackie B a viry chřipky. Podobně častěji se schizofrenie vyskytovala u žen, které byly coby plody vystaveny působení chřipky 5 měsíců před porodem. Jak to viry dokážou? Abnormální vývoj mozku a schizofrenii v dospělosti může mít na svědomí zkřížená reakce mezi antivirovými protilátkami vytvářenými matkou a mozkovou tkání plodu. Také je možné, že virová infekce přímo způsobí chyby ve vývoji nervové tkáně během druhé třetiny těhotenství. Vždyť o viru chřipky je známo, že infekce během těhotenství může vést k smrti plodu, k předčasnému porodu, k nízké porodní hmotnosti či k poškození mozku.

  Ve 20. století proběhlo několik chřipkových epidemií. Znamená to, že za sebou zanechaly více nemocných schizofrenií? Ano i ne, jak kde. Pátráním po vlivu epidemie chřipky typu A2 z r. 1957 se zjistilo, že v Evropě sice lze její stopy v podobě nárůstu schizofrenie zjistit i po letech, avšak pouze v hustě osídlených místech. Nejzranitelnějším obdobím těhotenství byla jeho druhá třetina. V Japonsku zůstaly chřipkové epidemie z let 1957/1958, 1962 a 1965 pokud jde o schizofrenii bez následků. Ani v obrovském souboru 11 736 nemocných schizofrenií narozených v letech 1948–1965 se mezi chřipkou a schizofrenií žádný vztah nenašel.

  „Infekční“ teorie schizofrenie na pilířích epidemiologických studií příliš pevně nestojí. Existuje jiná „opora“? V letech 1959–1966 se tisícům nastávajících matek odebraly vzorky krve a pečlivě se uskladnily. Zjistilo se, že 27 z jejich sledovaných potomků onemocnělo v dospělosti schizofrenií a dalšími psychózami, a proto se vědci k příslušným vzorkům krve vrátili. Zjišťovali hladiny protilátek proti různým patogenům, a potom je porovnávali se vzorky odebranými matkám zdravých jedinců narozených v odpovídajícím roce. U pěti ze šesti patogenů nezjistili žádný vztah k psychóze, u jednoho z nich ano. Šlo o virus Herpes simplex 2 (HSV2), tedy pohlavně přenosnou formu Herpes simplex. Ženy nesoucí známky infekce tímto virem během těhotenství porodily s větší pravděpodobností děti, u nichž se schizofrenie v dospělosti rozvinula. Jak tedy souvisí mateřská infekce HSV2 se schizofrenií dítěte? Odpověď je složitější.

  Virus HSV2 možná dokáže aktivovat endogenní retroviry. ¹⁾ Hodně se spekuluje o jejich schopnosti zabudovat se do lidského genomu, „probrat se k životu“ z neškodné zmutované podoby a poškodit vyvíjející se mozek tak, že jeho nositel v dospělosti onemocní schizofrenií. Při pátrání po retrovirové DNA v mozkomíšním moku 35 lidí s čerstvě zachycenou schizofrenií se našel genetický materiál retroviru označeného jako HERV-W až u 29 % pacientů, zatímco u zdravých lidí ani u lidí s neurologickým onemocněním se nenašel vůbec. Číhají snad tyto retroviry u některých jedinců již v době před narozením a poškodí mozky svých nositelů způsobem, který se projeví až v dospělosti? To zatím nevíme.

• Poškození mozku během porodu. Samozřejmě že většina jedinců, jimž se před porodem nedostávalo kyslíku či přicházeli na svět komplikovaně, schizofrenií neonemocní. Nicméně potomci schizofrenních matek, které měly během těhotenství a porodu komplikace, byli častěji schizofrenní než potomci schizofrenních matek bez porodních komplikací a také než potomci neschizofrenních matek s porodními komplikacemi. Zdá se tedy, že genetické riziko se s těhotenskými a porodními komplikacemi ovlivňuje navzájem a riziko rozvoje schizofrenie tím vzrůstá.
• Nedostatečná výživa plodu během první třetiny těhotenství. O tomto riziku vypovídá tragický pokus na lidech, jehož se nedobrovolně účastnily ženy během holandské hladové zimy na konci druhé světové války. V září 1944 začala rozhodující spojenecká válečná operace. Do půlky listopadu 1944 se spojeneckým armádám podařilo osvobodit část Holandska ležící jižně od Rýna, ale klíčové mosty a zbytek země zůstaly v rukou německých okupantů. Holandská exilová vláda v Londýně vyzvala železničáře ke generální stávce, jejímž cílem bylo síly Němců ochromit. I přes hrozbu odplaty holandští železničáři dopravu zastavili a Němci své hrozby splnili: Uvalili embargo na veškerý transport, včetně zásobování potravinami. Odříznutá západní část Holandska trpěla nedostatkem jídla, brzy přišla tuhá zima a polovinu obyvatelstva postihl hladomor. V dubnu 1945 byl průměrný denní příjem kalorií pod 4200 kJ, přičemž jedinými zdroji potravy byly chleba, brambory a cukr, někdy obohacené o cibule tulipánů. Hladomor usmrtil přibližně 22 000 obyvatel, a když v květnu 1945 skončil, zanechal po sobě 200 000 lidí nemocných z hladovění. Co se stalo s potomky žen, které byly během hladové zimy těhotné nebo právě počaly? U lidí počatých během nejhoršího hladomoru (přibližně mezi únorem a dubnem 1945) se zjistil vyšší výskyt vrozených abnormit centrální nervové soustavy. Uvažujeme-li o schizofrenii jako o neurovývojové poruše, připustíme, že se hladomor na jejím výskytu podepsal. Pátrání po osudu lidí narozených mezi 15. říjnem a 31. prosincem 1945, tedy počatých v období nejhoršího hladu, dospělo k jednoznačnému závěru, že riziko schizofrenie statisticky významně vzrostlo jak pro muže, tak pro ženy narozené matkám extrémně hladovějícím během první třetiny těhotenství.

• Městské prostředí. Žít na venkově je – alespoň pokud jde o schizofrenii – zdravější. Lidé narození nebo vychovávaní ve městě jsou vystaveni zhruba dvojnásobnému riziku tohoto onemocnění. Čím vyšší je hustota obyvatelstva a osídlenost, tím vyšší je také riziko schizofrenie. Tak to alespoň ukazuje výzkum Holanďanů narozených v letech 1942–1978. Obzvlášť to platí pro muže, kteří onemocní v mladším věku, a pro jedince narozené v posledních letech. Tři čtvrtiny Holanďanů narozených ve městech zůstávají městům věrny po celý život. Proto se vysvětlení tohoto efektu může svést i na vliv života ve městě (a ne jen na městský porod). Stres, vliv nadměrného hluku, znečištění, kriminalita, snadná dostupnost drog, rozpad rodin a další negativní sociální faktory – to všechno může k rozvoji schizofrenie přispět.
• Zimní datum narození. Jak je to s často tradovanou informací o zimních porodech? Začněme čísly: Na téma sezonnosti porodu pacientů trpících schizofrenií bylo publikováno více než 250 studií (zahrnují 30 zemí na severní polokouli a 5 zemí na polokouli jižní).

  Celkem jsou spočteny údaje od 437 710 jedinců se schizofrenií, u nichž se zjistilo o 5–8 % častější datum narození v zimě a na jaře. Na severní polokouli se pacienti se schizofrenií nejčastěji rodí v lednu až březnu. O něco méně přesvědčivé jsou údaje z jižní polokoule. Více pacientů se tam sice narodilo mezi červnem a listopadem (s převahou v červenci, srpnu a září, tedy v tamních zimních měsících), avšak výsledky nedosáhly statistické významnosti. Australané se schizofrenií, kteří se narodili na severní polokouli a později na jižní polokouli emigrovali, mají datum častěji narození v březnu a dubnu.

  A jak je to v oblastech, kde se roční období nestřídají? Studie 9655 jedinců se schizofrenií žijících v oblasti rovníku skutečně žádný sezonní vliv nezjistila.

Přestože údaje o častějším zimním datu narození schizofreniků jsou poměrně přesvědčivé, proč tomu tak je, se dosud neví. Uplatňují se pravděpodobně komplikace před porodem a během něj, vztah k světlu, toxiny, výživa, teplota, počasí, infekční agens – a kombinace těchto faktorů. Za nepravděpodobné vysvětlení se považuje možnost, že by šlo o statistický artefakt či o specifické chování rodičů.

Do jaké míry to může být jen shoda okolností? Nejde náhodou o potomky matek, které onemocní „chřipkou“ v době podzimních epidemií, když jsou v druhé třetině těhotenství (tedy v období, které je pro vývoj mozku kritické), a navíc žijí ve městech, kde se infekce mezi lidmi snadněji šíří? Zimní datum narození jako modifikující faktor se pravděpodobně uplatňuje méně u pacientů na jižní polokouli, kde jsou zimy mírnější a výskyt infekcí typicky spjatých s chladným obdobím menší. Nabízí se provokativní otázka, zda bude na jižní polokouli klesat výskyt schizofrenie, když tam tento rizikový faktor v podstatě chybí.

Co se musí odehrát mezi geny a faktory zevního prostředí, aby se schizofrenie projevila? Odpověď zatím neznáme. Podobně jako vysoký krevní tlak, cukrovka nebo nádorová onemocnění je schizofrenie nemoc ovlivňovaná větším počtem faktorů. Hledání jejích příčin v mnoha rovinách je modelovým úkolem pro 21. století.